Персонализированное лекарство помогло девочке с редкой нейродегенеративной болезнью

Американские медики создали новый генетический препарат для того, чтобы излечить восьмилетнюю Милу Маковец от болезни Баттена — редкой формы нейродегенерации. Врачи обнаружили у Милы уникальную мутацию, которая привела к развитию болезни, и разработали антисмысловой олигонуклеотид, который помог снизить тяжесть симптомов заболевания. Это редкий случай суперперсонализированного лекарства, которое больше никому не сможет помочь — по крайней мере, других больных с такой же мутацией врачи пока не нашли. Отчет опубликован в журнале The New England Journal of Medicine.

Под персонализированной медициной обычно подразумевают выбор лекарства с учетом особенностей пациента. Например, вместо того, чтобы руководствоваться стандартами назначений, можно отсеквенировать геном больного и подобрать препарат в зависимости от конкретной мутации. Или же можно забрать у него образец ткани (например, опухолевой), культивировать ее в лаборатории и проверить на ней, какое из существующих средств справится с болезнью лучше всего. Наконец, можно создать для пациента препарат из его же клеток: так делают сейчас, например, при генной терапии — клетки забирают, генетически модифицируют, размножают и вводят обратно. Такое лекарство, конечно, будет уникально — как и клетки каждого человека — однако в каждом из этих случаев врачи действуют по единому протоколу.

Американские врачи продемонстрировали пример суперперсонализированной медицины, в которой не только препарат, но и метод его создания и принцип работы разрабатывается под конкретного пациента. Группа врачей из разных клиник под руководством доктора Тимоти Ю (Timothy Yu) работала с девочкой по имени Мила Маковец (ее историю подробно рассказывает портал STAT).

В первые годы жизни Мила развивалась на одном уровне со своими сверстниками, лишь после трех лет ее мать стала замечать тревожные симптомы. Сначала — вывернутое положение ноги, потом неуклюжие движения, затем у девочки начало падать зрение, появились судороги. К 6 годам она практически ничего не видела, не могла самостоятельно глотать, стала хуже реагировать на внешние стимулы.

Неврологи диагностировали у Милы болезнь Баттена — редкое нейродегенеративное заболевание. Эту болезнь вызывает рецессивная мутация в гене MFSD8, то есть у девочки обе аллели этого гена должны были ее нести. Однако генетическая диагностика показала, что девочка, как и ее мать, — гетерозигота по этой мутации, вторая аллель гена выглядела здоровой.

Врачи, которые взялись разбираться в геноме Милы, обнаружили странные изменения в одной из некодирующих частей второго, «здорового» гена MFSD8. В большинстве наших генов есть «смысловые» участки — экзоны, которые несут информацию о строении белка, и «бессмысленные» промежутки — интроны, которые клетка потом удаляет из РНК с помощью сплайсинга, сшивая края экзонов между собой. Ученые выяснили, что в один из интронов в геноме Милы встроился ретротранспозон — один из мобильных элементов, которые путешествуют по ДНК. И в этом месте возник аномальный участок сплайсинга: клеточная машинерия сшивала предыдущий экзон не со следующий, а с краем этого ретротранспозона. В результате образовывался аномальный белок, который не работал. Таким образом, ни одна аллель MFSD8 в геноме Милы не была полноценной.

Лекарства от болезни Баттена, как и от большинства нейродегенеративных болезней, до сих пор не существует. И тем более нет готового способа справиться с уникальной вставкой ретротранспозона. Доктор Ю решил разработать лекарство с нуля. Для этого он и его коллеги ориентировались на одобренный несколько лет назад препарат нусинерсен. Это антисмысловой олигонуклеотид — то есть последовательность РНК, которая комплементарна и может прилипнуть к определенному участку РНК в клетке. Нусинерсен используется для того, чтобы исправить дефекты сплайсинга при спинальной мышечной атрофии. Фактически он блокирует «фальшивую» точку сплайсинга и не дает клетке внести разрыв в неправильном месте.

Ученые воспользовались этим же принципом, чтобы создать лекарство для Милы. Они отсеквенировали ее геном и РНК, определили точное место, где происходит неправильный сплайсинг, и создали набор олигонуклеотидов, которые могли бы с этим местом связаться. Всех кандидатов на роль лекарства ученые проверили на культуре клеток Милы. Оказалось, что один из олигонуклеотидов работает эффективнее других и в три раза повышает соотношение нормального белка к мутантному в клетках. На его основе создали препарат и назвали его «Миласен» — в честь единственной пациентки, которую с его помощью будут лечить.

Исследователи успели провести короткий эксперимент на крысах: им вводили «Миласен» в разных концентрациях и оценивали побочные эффекты. Никаких серьезных осложнений у животных не обнаружилось. В то же время, состояние Милы ухудшалось, и времени на проверки оставалось совсем мало. Обычно больным с синдромом Баттена не прогнозируют больше 11 лет жизни, поэтому ученые перешли к лечению. Сначала Мила получала инъекции раз в две недели, постепенно дозу увеличивали и перешли на инъекции раз в три месяца. Препарат вводили интратекально, то есть в спинномозговой канал, чтобы он быстрее доходил до нервной ткани.

Сейчас Мила проходит лечение уже больше полутора лет. Несмотря на то, что полностью остановить нейродегенерацию не удалось, и объем ее головного мозга продолжает уменьшаться, общее ее состояние улучшилось. Она научилась глотать самостоятельно, и ей больше не нужна трубка для кормления. Она реагирует на внешние стимулы. Сократилось и число судорожных приступов: если раньше их было до 30 в день и они длились несколько минут, сейчас их редко бывает больше 10, и они стали короче.

Исследователи отмечают, что им удалось создать лекарство так быстро — разработка заняла около года — только благодаря благоприятному стечению обстоятельств. Недавно вышел на рынок аналогичный препарат, и уже было известно, что он эффективен и нетоксичен, а мать Милы организовала сбор средств в ее поддержку, что позволило оплатить не только лечение, но и разработки. Тем не менее, едва ли стоит ожидать скорого повторения этой истории: в мире есть множество пациентов с уникальными мутациями, для которых не так просто подобрать терапию, нет аналогов, на которые можно ориентироваться, и нет денег на разработки. Да и сам «Миласен» едва ли поможет кому-то еще: больше пациентов с такой же точно мутацией врачи пока не нашли.

Источник: https://nplus1.ru

Заглавная иллюстрация: https://ua.depositphotos.com

Tags:

ТЕБЕ МОЖЕТ ПОНРАВИТЬСЯ

Шведские свитера знают, у кого был тяжелый день (и кого надо утешить булочкой)

Сеть магазинов 7-Eleven в Швеции выдала персоналу рождественские свитера, способные анализировать состояние покупателей.

Компьютерному зрению не понять, что такое молоток на кровати

Но хотя точность таких алгоритмов совершила огромный скачок, эти системы до сих пор часто оказываются сбиты с толку картинками, которые для человека очевидны.

Том, Дик и Гарри – сельскохозяйственные роботы, которые бьют сорняки молнией

Представьте себе, что любой сорняк, который осмелится вырасти у вас на огороде, тут же поражает молния с ясного неба.